[ 科学技術・大学 ]

アルツハイマー治療薬の治験失敗、阪大が原因特定 薬剤が逆効果

(2017/10/4 05:00)

大阪大学大学院医学系研究科の大河内正康講師らは、アルツハイマー病などの治療薬候補とされていた既存の「γセクレターゼ阻害薬」の治験で効果が得られなかった原因を突き止めた。薬剤は、神経細胞内で期待の効果を発揮しないどころか、逆に疾患原因とみられるたんぱく質の凝集体「アミロイドβ」(Aβ)を集積することを明らかにした。一方で、標的である酵素の「γセクレターゼ」には、Aβを細胞外に放出する機能のあることも分かった。

アルツハイマー病の患者の脳は、大量のAβが蓄積することで知られる。これまでは、Aβを生み出す酵素であるγセクレターゼを標的に、働きを阻害する薬剤の開発が研究されていた。いくつかの臨床治験で使用されてきたものの、期待外れの効果で終わっている。しかし、くわしい原因は分かっていなかった。

研究グループは、γセクレターゼがAβを作る際にできる微小なペプチドの「γ―バイプロダクト」を測定するシステムを開発。従来は難しかった生きた細胞内のAβの産生状況を明らかにした。

ヒトiPS細胞(人工多能性幹細胞)由来の神経細胞やマウスに、「セマガセスタット」などγセクレターゼの阻害薬を投与。γ―バイプロダクトの増加を確認した。くわしく調べると薬剤投与の結果、細胞外に分泌されるAβは減少したが細胞内に集積することが分かった。

逆にγセクレターゼには、たんぱく質分解作用に加え、分解の産物のAβなどを細胞外に排出する重要な触媒作用があることを示した。

このため、投与した薬剤はγセクレターゼの「疑似阻害薬」であり、Aβの産生ではなく細胞外への放出を阻害しており、これが多くの臨床試験が失敗した理由と結論づけた。

成果は米科学誌セル・リポーツに4日掲載される。

(2017/10/4 05:00)

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